Интервю на Калина Андролова с проф. Георги Момеков, председател на Българското научно дружество по фармация.

Изпълнителният директор на Pfizer обяви, че в края на тази година може да има перорално лекарство срещу ковид, протеазен инхибитор, който потиска ензима, от който вирусът се нуждае, за да се репликира в човешките клетки. Според Вас, има ли надежда?

Тук може би пак някой ще каже, че бързо се случват нещата. Историята в случая е по-различна, касае се за молекула, която е преседяла известно време на рафтовете, защото Pfizer са имали доста сериозна програма, провокирана от SARS-CoV, първия вариант от 2003-2004 г., който беше в Далечния изток. Тогава човечеството успя да предотврати глобализирането на тази инфекция. Така че Pfizer са работили по програма на широкоспектърни антикоронавирусни лекарства. SARS-CoV и SARS-CoV-2 са доста сходни, геномът им е доста сходен, и всъщност ензимът, който блокират при двата вируса е почти индентичен. Така че, стъпвайки на основата на тази молекула, Pfizer са разработили препарат, който може да се приема през устата и блокира ензим, който ще кръстим протеаза. Вирусите синтезират белтъците си под формата на гигантски прекурсори, които обаче са нефункциониращи и трябва буквално като с гигантски меч да ги нарежем на отделните ензими или структурни протеини, така че тази молекула, за разлика от много други, тя е молекула, за която можем да кажем, че действа изключително селективно именно върху този причинител. Какво ще стане до края на годината, ще покажат клиничните проучвания. Защото за съжаление това е като една олимпиада, олипмпийският шампион е само един, много молекули влизат в проучвания, малко стигат до успешен финал. Надяваме се да излезе нещо. Възможността рано да може да се стартира антивирусно лечение ще бъде наистина огромен плюс.

Бразилският регулатор Anvisa отхвърли руската ваксина, заради това, че вътре векторът Ad5 може да се репликира, че не са заличени гените за репликация, което е стандартна процедура. Руснаците казаха, че това са фалшиви новини и дори решиха да съдят бразилския регулатор за клевета.

Когато регулаторът те пита нещо, най-безумното е да почнеш в Туитър да го обвиняваш, че той те тормози по политически причини. Един отговорен производител трябва да отговори на въпросите на регулатора с доказателства. Регулаторът е базирал своите заключения въз основа на литературата, която му е предоставил руският производител, и там се задават едни основателни въпроси. Важно е също така и колко е способен да се репликира вирусът. Всичко се върти около т.нар. откриваеми минимуми, защото всеки метод за детекция на нещо, независимо дали се мери вещество или в случая какво количество от вирусите имат този потенциал, тези методи имат ограничения. Но бразилците съвсем с право заключават, че докато за повечето здрави хора това, че има репликиращ се аденовирусен вектор не е толкова страшно, но много хора в Бразилия живеят с ХИВ или дори с развит СПИН, изобщо за хора с недобре работеща имунна система инжектирането на способен за репликация вирус може да е катастрофално. Така че за да могат да се разсеят сенките на съмнение просто руснаците не трябваше да стрелят в Туитър и да обвиняват бразилците, а просто трябва точка по точка да отговорят на въпросите на регулатора. „Гамалея“ е безкрайно сериозен институт. Ваксината вероятно е с изключителни качества. Проблемът е, че когато правиш клинично проучване с ваксина, която е произвеждана само за да се направи клиничното проучване, това означава, че имаш биореактори стотина литри. Когато обаче трябва да захранваш пазар от милиони дози, ти ще трябва да разшириш производството, което означава, че трябва да излезеш от института „Гамалея“ и да започнеш да развиваш производствени мощности. Този проблем се оказа съществен дори за големите гиганти, всички забелязаха, че има логистични проблеми с ваксините. А дали „Гамалея“ и индустриалните мощности, които ще се захранват, ще са способни да се справят с този проблем, е тема на дълъг разговор. Лично за мен е много интересен фактът, че в самата Русия, всеки може да провери колко хора са ваксинирани, немного. Американците бяха заплашили, че ще спрат износа на Pfizer, ако има проблем с логистиката за САЩ. Големите нации се грижат първо за собствената си популация, а тук има нещо друго, което е странно. Това не означава, че ваксината не е качествена, аз съм далеч от тази мисъл. Бяха публикувани данни за ваксината от фаза 3. Въпросът е дали няма проблем с контрола на качеството, защото подобни проблеми забелязаха и словаците. Тяхната агенция реагира много остро по отношение на несъответствие между продуктовата литература и това, което получават.

Търговска война ли е това? Геополитика ли е?

Най-лесният начин да разберем, че не е търговска война, е производителят да отговори точка по точка на всички забележки на бразилската агенция. Забележките на бразилската агенция изобщо не са ненаучни. А дали зад тях стои нещо политическо, можем само да гадаем. Но така или иначе единствено реакцията на Русия може да разсее сенките на съмнение. Това, което бразилците твърдят, е, че не са били допуснати до всички производствени мощности, което също не е окей. Един производител, който е отговорен, гарантира максимална прозрачност. И сега се водят полемики за другите векторни ваксини без хората да си дават сметка, че при тях и регулаторите, и самите производители достатъчно ясно и точно показаха, че има някакъв проблем, не го скриха.

AstraZeneca започна да се свързва със странични ефекти подобни на синдрома на хепарин-индуцираната тромбоцитопения. Обективни ли са страховете. В резултат ЕС съобщи, че се ориентира само към РНК ваксини и ще сключи договор с Pfizer за още 1,8 милиарда дози ваксини, а няма да поднови договорите с AstraZeneca и Johnson & Johnson .

Няма как да разберем дали е търговска война. Но самият факт, че рeгулаторът първоначално говореше за недоказана причинно-следствена връзка, след това беше коригирана продуктовата литература, това означава, че е направено някакво проучване. Ваксина, която е евтина, която се съхранява при нормална температура и която е с достатъчна ефективност, за да ни бъде полезна, не би трябвало с лека ръка да се лишаваме от нея. Защото ниската цена не е без значение, когато трябва да ваксинираш огромен брой хора. Честотата на страничните ефекти е много ниска. Толкова ниска, че хората трудно могат да осмислят това. Още, когато скандалът беше в разгара си, и не беше описано дори като страничен ефект, а се говореше, че трябва да се търси като доказателство, следях какво пишат регулаторите в Канада и в Австралия. И независимо, че регулаторите винаги запазват хладнокръвие, тонът им беше подигравателен за европейските държави. Но много от нещата, които се случиха в Европа в тази ситуация, бяха политически. Защото хората бяха много наплашени от всичко това. И вече някои неща не си ги обяснявам с научни факти. При Johnson & Johnson честотата е близо едно на милион. Това е много ниска честота на страничен ефект. Ние ежедневно приемаме лекарства, които са с тежки странични ефекти с по-голяма честота.

За РНК-ваксините няма ли данни за сериозни странични ефекти, говори се само и основно за векторните?

В хода на клиничните проучвания и едните, и другите ваксини нямат предимства по отношение на честите странични ефекти. Голям процент от пациентите имат локално дразнене, пропускат работен ден, чувстват се зле, и това нещо е описано за всичките ваксини. Истината е, че няма клинично проучване, което може да предугади страничен ефект с честота едно на милион. Защото няма как да се проведе клинично проучване от фаза 3 с такъв огромен брой хора. Цената би била неприемлива и за най-големите компании. Аз силно се надявам, че няма търговска война. Че това просто е реакция на разликата в безопасността на ваксините. Данни ще идват за всички ваксини, защото когато са поставени стотици милиони дози, когато на една популация с обема на САЩ, Русия, европейските страни и др. се поставят ваксини, нормално е да се случват паралелно всякакви събития. Но вече доказването на причинно-следствената връзка е сложно.

Какъв вид лекарства, които се разработват срещу рак в момента, имат най-голям шанс за успех в близко бъдеще?

Първо трябва да обясним на публиката, че болест рак няма. Това е един ненаучен начин, по който хората наричат няколкостотин заболявания. Даже в рамките на един белодробен карцином ние имаме толкова варианти, дребноклетъчен, недребноклетъчен, и т.н., и всяка форма има своя генетичен отпечатък, свои особености. Така че от мечтите и надеждите на хората за лекарство, за панацея както се казва, ние вървим към конкретна терапия на различните подгрупи даже при една болест. Защото при раковите клетки понякога има мутация, която води до образуването на много странен протеин, който няма отношение към човешката физиология. И като блокираме този протеин ние постигаме един ефект, който в някои случаи удължава продължителността на живота, подобрява качеството на живота. Има заболявания, при които се постигат продължителни ремисии, най-близко до идеята на човека за оздравяване. Така че в момента се работи по отношение на много специфични лекарства, използва се тази чуждица „таргетна“ терапия, може да я кръстим и прицелна терапия. Класическата химиотерапия е все едно да пуснеш една атомна бомба, тя избива тези хора, които не ни кефят, но убива и цивилното население. Защото химиотерапията действа на всички бързоделящи се клетки. А таргетната терапия по-скоро прилича на много добър снайперист, който може да отстрелва само това, което е необходимо. При много от онкологичните заболявания се разработват тирозин киназни инхибитори, това са специфични инхибитори на рецептори за растежни фактори, които туморната клетка свръхекспресира. Тоест това е един начин да убиеш съвсем специфично туморната клетка. Другото нещо, по което се работи и което отново позволява мегаспецифичност, това са моноклоналните антитела. Те не са универсални лекарства, напротив, стават все по-специфични, защото се свързват с някаква молекула върху повърхността на туморната клетка, която я няма в здравите клетки. Много интензивно се работи и в областта на имунотерапията. Там например има едни лекарства, наречени чекпойнт инхибитори, които преодоляват много важна способност на туморите. Туморите са се научили да избягват имунния отговор, да се маскират. Тези чекпойнт инхибитори първоначално са разработени за лечение на меланом, но в момента индикациите им се разширяват по отношение на други тумори, защото механизмът, по който действат, е много по-универсален. Лошото е, че при някои от пациентите се развива т.нар. цитокинова буря, за която напоследък толкова се говореше. Цитокиновата буря ни е доста позната именно от чекпойнт инхибиторите. Това мощно стимулиране на имунната система при някои хора отключва автоимунни реакции. Но в медицината винаги мислим за съотношение полза/риск. Когато нещо, използвано при заболявания с тежка прогноза, ни дава плюсове, рискът от страничните ефекти го пренебрегваме. Напредъкът при терапиите срещу различните видове тумори е огромен. До такава степен избухват нови молекули, че на нас специалистите ни е трудно да следим всичко ново, което се появява. Терапията с новите лекарства е възможна само при една много добра молекулярна диагностика. Трябва да сме убедени, че клетката има тези мишени, в които ще се прицелваме. Един от успехите например при рака на гърдата, ако има експресия на HER2 рецептор, ние трябва да докажем тази експресия и тогава в терапията влиза едно моноклонално антитяло, трастузумаб, което се свързва с този рецептор. Същото важи и за една по-стара терапия като антиестрогените. Ние трябва да сме убедени, че този рак на млечната жлеза има рецептор за естроген. Защото иначе и да го блокираме, няма да получим нищо. Друго нещо, което се прави, е, че вместо да създаваме нови молекули, вземаме някаква много стара, но я слагаме в наночастици, за които знаем, че имат селективно натрупване в туморната тъкан. Причината за това е, че когато туморът расте, за да стане по-голям от грахово зърно, той си изгражда сам своя кръвоносна система. Ако туморът не си изгради собствена мрежа от кръвоносни съдове, той не може да стане по-голям от кубически сантиметър. Като кубически сантиметър той може да се изхранва с кислород, глюкоза и нутриенти от заобикалящите тъкани. За да стане едно голямо формирование, което заплашва живота ни, туморът си формира система от кръвоносни съдове, но тези кръвоносни съдове не приличат на нашите артерии и вени, а са правени като от някакъв много калпав водопроводчик по Закона за обществените поръчки. Тези съдове на английски се наричат буквално leaky, те пропускат. И когато се инжестират наночастици в нормалните съдове, които не са leaky, наночастиците си плуват. Когато стигнат до тумора, те излизат извън съда, а няма кой да ги махне от там, защото туморът няма лимфни съдове. И реално такъв цитостатик, който иначе е токсичен и уврежда различни органи, се инжектира най-често в липозоми, и концентрацията му в туморите е десетки и стотици пъти по-голяма от концентрацията му в тъкани, които ние не искаме антитуморното лекарство да уврежда. Вече има няколко такива медикаменти. Най-стара е употребата на липозомните антрациклини. Те за първи път са въведени в терапията на сарком на Капоши при болни от СПИН. Това е един тумор, който се наблюдава по-често при пациенти със СПИН. Можем да си представим, че един болен от СПИН, ако го инжектираме с нормален противотуморен агент, този човек ще загине от страничните ефекти. А когато се инжектира антрациклин, включен в липозоми, може да се установи с изследвания, че концентрацията на цитостатика в саркома на Капоши в сравнение със здравата тъкан е стотици пъти по-висока. Знаем, че от тези цитостатици на хората им става лошо, повръщат, окапва им косата, уврежда се кръвотворенето, но при антрациклините има един допълнителен ефект, който е увреда на сърцето, която прогресира до кардиомиопатия със застойна сърдечна недостатъчност. Така че, когато антрациклините ги включим в тези наноносители, една стара молекула с добре известни свойства, става по-малко токсична. Но хората трябва да проумеят, че успехът при лечението на туморите е свързан с ранната диагностика. Вече има онкологични заболявания, чиято прогноза не е толкова страшна.

Досега най-голямо значение имаше химиотерапията. Отминава ли нейното време?

Не. Има тумори, които са много чувствителни към химиотерапия. Всичко зависи от навременната диагностика, не винаги дори таргетната терапия може да влезе в употреба. За някои нозологични единици не виждам близкото бъдеще без терапия.

Защото казват, че остават стволови клетки, че химиотерапията не унищожава всички туморни клетки и след това те стават по-агресивни.

Възможно е, даже много от тези лекарства могат да индуцират канцерогенеза в друг орган, защото те са канцерогенни, старите противотуморни лекарства. Но има болести, при които те постигат наистина трайни ремисии. Знаете при туморите успехът се нарича  disease-free survival, тоест да оцелееш без да има прогресия на болестта.

Как си обяснявате масовия бум на онкологични заболявания, във всяко семейство вече има човек с онкологична болест?

Това е тема на дълъг разговор, защото преди години много хора са умирали без някой да разбере, че са болни именно от някаква форма на рак. В най-развитите страни онкологичните заболявания достигнаха и дори прескочиха като честота за причина на смъртност сърдечно-съдовите заболявания. Има едни ужасни тумори, които са характерни за детската възраст, но като цяло повечето онкологични заболявания са свързани с акумулиране на мутации, тоест те са характерни за възрастните хора. Индустрията и науката ни позволиха да лекуваме по-добре сърдечно-съдовите заболявания и хората сега доживяват до една по-голяма възраст, това увеличава честотата на онкологичните заболявания. У нас, в България, все още е водеща сърдечно-съдовата смъртност. И една от причините е именно неадекватната профилактика и това че хората сами си правят трактовки, четат всякакви глупости и се страхуват да пият статини, когато имат висок холестерол. Защото са прочели, че статините имат разни странични ефекти, много от които са с честота едно на половин милион. А същевременно статините, когато човек е в рискова група, удължават продължителността на живота. Статините са с доказани ползи и това се вижда от много мащабни проучвания. А хората се опитват да пият разни хранителни добавки, но когато общия ти холестерол е седмица, а LDL ти е четири, няма как с добавки да го смъкнеш до нормите. А и българинът за съжаление често е дебел, често е диабетик, тоест той си носи вече няколко рискови фактора под мишницата.

Има версия, че формулата, по която се изчислява холестерола, е сбъркана изначално, още когато е била измислена.

Вижте, в България хората си мерят кръвното налягане с игла, конец и линийка, а някои даже могат на обратната страна на линията да мерят кръвна захар. Ние, българите, сме много странни, защото ежедневно правим странни практики, такива, които са против здравето ни, а не искаме да възприемем един по-нормален начин на превенция на здравето. Нашата популация като цяло е високорискова.

Проблем ли е резистентността? Всяка година в САЩ около 2,8 милиона души получават устойчива на антибиотици инфекция, част от които умират заради неефективност на антибиотиците. В момента масово се изписват флуорохинолони.

Флуорохинолоните са създадени 80-те години и са едни от най-новите класове антибактериални средства. Те не са същински антибиотици, защото са 100% синтетични. Не се получават чрез биотехнология. Новите поколения флуорохинолони като например левофлоксацин и моксифлоксацин са едни от най-широкоспектърните лекарства, които можеш да пиеш през устата. Подобни средства трябва да се разглеждат като скъпоценности и в никакъв случай не трябва да се използват широко, защото широката употреба ще ни лиши от възможността да лекуваме тежки инфекции с тези лекарства. Друг проблем е, че при флуорохинолоните от 2017 г. насам и в САЩ и в Европа се водят сериозни полемики за ограничаване на използването им, защото има риск от руптури на големи сухожилия. И от други странични ефекти, които наистина са редки, но са потенциално осакатяващи. Така че това, което в момента се случва с изписването на флуорохинолони е безумно, когато пациентът няма нужда, а се прави само защото е с положителен PCR тест. Единствената полза от това е седативния ефект, тоест всеки човек, който пие някакво лекарство, се чувства по-спокоен.

Флуорохинолоните са в черната кутия на FDA, както и Европейската агенция по лекарствата ги забрани за ползване на първа линия още през 2016 г.

Ще имаме сериозни проблеми с употребата на флуорохинолоните. В една Южна Европа употребата е много по-голяма, отколкото в Германия например. И в Германия има по-малко резистентност, защото ги използват много по-рядко. В Кипър, в Гърция, в Южна Италия има големи проблеми. Понякога се изписват за заболявания, при които изобщо дори не можем да очакваме да има ефект, например при една ангина да се използват флуорохинолони е безумие, защото стрептококите не са особено чувствителни към ципрофлоксацина. А тези лекарства като левофлоксацин и моксифлоксацин са много важни при лечение на пневмонии, но ако ги използваме масово за щяло и нещяло, това носи след себе си много проблеми. В много страни има рестрикции за изписване масово на антибиотици. Между нас казано, флуорохинолоните никога не са били на първа линия при пневмониите. Те винаги са били разглеждани като един вид резервни средства. Особено за възрастни хора се изписва или макролид или бета-лактам, които са с много по-добър профил на безопасност. Моксифлоксацинът поевтиня, защото вече не е само оригиналния наличен, а това намаляваше безогледната му употреба. Този антибиотик е единственият флуорохинолон, който може да предизвика фулминантна, тоест мълниеносна чернодробна недостатъчност. Така че това са лекарства, които при тежки инфекции, при които други лекарства не работят, са суперважни. Новите указания на FDA и EMA са да не се използват за минорни, самоограничаващи се инфекции и за заболявания, при които можем да имаме алтернатива, която е по-безопасна. Защото руптурата на ахилесовото сухожилие е рядка, но тя може да остави един човек неспособен да работи.

Наблюдава се тенденция фармацевтичните компании да не се насочват към производство на нови антибиотици, а към продукти, които имат дългосрочна употреба като лекарствата за диабет и други подобни.

Антибиотици е терминът, за да обясним, че нещо има антибактериално действие. Иначе те могат да се произвеждат чрез синтез, тогава даже не е коректно в тесния смисъл да ги наричаме антибиотици, могат да се произвеждат и от микроорганизми. Като развойна дейност това занимание с микроорганизми е съвсем различно от синтеза на малки молекули. Много от познатите ти антибиотици са открити съвсем случайно. Права сте, че в момента много малко са новите молекули. Тези молекули, които възникват в последно време са обикновено реплика на стари, тоест някакъв нов представител на групата. Нови класове антибиотици почти няма. А и част от молекулите не са такива, които ще решават проблеми на общественото здраве. Касае се, да речем, за пето поколение цефалоспорини, за аналози на ванкомицина, които ще бъдат използвани при тежки вътреболнични инфекции. А за рутинна, широка употреба наистина трябва да пазим наличните средства. Когато в България се е появил цефтазидим, това е трето поколение цефалоспорин, той се е използвал изключително рядко при много тежки инфекции. В момента и цефтазидим и цефтриаксон се използват за профилактика след хирургична интервенция. Тоест ние с действията си наистина компрометираме тези лекарства. Между другото България статистически не е най-използващата антибиотици страна. Има нации по-зле от нас. Например стрептококовата резистентност към бензилпеницилин в България е много по-малък проблем отколкото в Румъния да речем. За резистентността няма последователна политика. В България има механизъм за проследяване на структурата, има една инициатива БулСТАР, която събира данни от над 200 лаборатории и дава по области, по години кои са най-честите инфекции и кой е най-честият причинител. Тоест какво предизвиква тези инфекции и към кои антибиотици причинителят е резистентен. И когато човек види данните на БулСТАР и разбере, че към сулфаметоксазол и триметоприм, това е лекарство, което е връстник на Втората световна война, са резистентни над 40% от патогените, би следвало да се замисли дали да го предписва. Но, когато дойдат майката и бабата и подскачат около детето, докторът, за да се спаси им дава една рецепта за това лекарство и всъщност се пие един седатив, защото бактериите отдавна са свикнали да се оправят с това лекарство, което е над 60 годишно. Така че ние в България имаме данни за резистентността, но не знам до каква степен това е въдворено в системи за контрол. Защото има страни, в което това е въдворено. Прави се едно въртене, рутиране на антибиотиците именно с цел, където е намаляла чувствителността, да се спрат за известно време.

В крайна сметка лекарите често изписват антибиотик превантивно. За да се застраховат от усложняване на инфекцията. От друга страна, фармацията има интерес да насърчава употребата на лекарства.

Истината е по средата. Много хора плачат за Западна Европа, но има страни, в които като се обадиш на джипито, то ти казва, че имаш възможност за визита след един месец. И междувременно трябва някакси да се оправяш. Или пък ти казват, при отит не се почва антибиотик до третия ден, но в тези ситуации българският подход е много по-рационален, защото отитът много често е бактериален. Антибактериалната терапия, първо, ще спаси пациента от болките, и второ, от възможните усложнения. На запад винаги, когато предписват лекарства за ангина, проверяват дали е бета-хемолитичен стрептокок. Защото, ако е бета-хемолитичен стрептокок, има риск от усложнения, лечението трябва да е по-агресивно и по-продължително. И двете школи имат плюсове и минуси. Защото, когато пък има мега рестрикции по отношение на употребата на антибиотици, това може да доведе до повече усложнения. Колкото да фармацията, когато се представят лекарствата, се показват клинични проучвания, в които са изследвани хора с инфекция с някаква бактерия. Там не се говори за това, че антибиотик се дава, когато човек има 39 градуса. Аз обичам да цитирам проф. Переновска, която казва: „В кратката характеристика на нито един антибиотики не пише, че това е антипиретик.“ Повишената температура може да бъде и от лош развой на индийския сериал.